埃博拉疫苗，为什么会被搁置数十年？

　　来源： 我是科学家iScientist

　　很少有一种疫苗的研发能像新冠疫苗受到全世界的瞩目和合力。

　　一年半前，我们还深陷新型冠状病毒突然来袭的恐惧，如今，世界卫生组织已经批准5款新冠疫苗紧急使用，包括2款中国疫苗。而在中国，本土研发的5款疫苗已获批上市，截至2021年7月，接种超过十五亿剂次。

　　但人们不了解的是，其实，这种非常规的疫苗研发上市速度并不多见。大部分疫苗的研制都超过了10年，花费超过10亿美元。我们熟悉的流感疫苗研发了14年，脊髓灰质炎疫苗20年，登革热疫苗20年……一支疫苗从研发到上市，一般需要5-20年，其中3~6年用于临床前研究，而临床试验一般需要5~8年，这期间要经历无数的失败和挫折，且不都是科学问题。

　　就拿前年上市的埃博拉疫苗来说，就没有新冠疫苗那么“幸运”了。虽然两种疫苗都被认为是国际合作共赢的典范。但埃博拉疫苗从出生到面世，经历了重重波折，数次流产，最终耗费了15年之久。

　　探寻这支国际合作疫苗的历史能让我们得到哪些经验，又能吸取哪些教训呢？

　　被广为传播的成功典范

　　2005年4月的一天，加拿大微生物学家史蒂文·琼斯（ Steven Jones）身穿厚厚的防护服走进隔离病房，他抱起一名胖嘟嘟的男婴，给他喂奶，这名男婴感染了与埃博拉病毒同属的马尔堡病毒，生命危在旦夕。一个月前，史蒂文飞抵非洲安哥拉，参与平息马尔堡病毒爆发的国际援助工作。两天后，那个男孩去世。而他参与研究的埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）已经在动物实验中证明了对埃博拉及马尔堡病毒百分之百有效。

　　“我们现在还用不了它。”史蒂文遗憾地说[1]。

　　这是人们最早看到有关埃博拉疫苗研发进展的时间。

　　更多人对埃博拉疫苗的记忆始于2014年，这一年春天，西非埃博拉疫情再度爆发，形势严峻，并有从农村蔓延至城镇的风险。

　　埃博拉病毒是一种罕见但往往可能致命的烈性传染病病毒，病毒潜伏期长达21天，通过野生动物传染到人，并在人际之间蔓延，平均致死率约为50%，自1976年被发现以来，始终是全球的健康挑战，仅2013-2016年的西非埃博拉疫情就导致了11300多人死亡。

　2013年几内亚出现埃博拉病毒疫情后，工作人员正在消毒 | Flickr， EC/ECHO/Jean-Louis Mosser / CC BY-NC-ND 2.0（https：//creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0）

　　没有特效药物，疫苗的研发成为重中之重。

　　在无数潜在疫苗项目中，由加拿大公共卫生署和加拿大温伯尼国家微生物实验室开发的一款基于VSV载体的在研埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）动物实验数据积极。很快，加拿大科学家主动联系世卫组织，加拿大政府也愿意捐赠实验室疫苗。

　　2014年8月8日，世卫组织宣布此次疫情为全球卫生紧急事件，这款实验室疫苗变成了唯一的希望。

　　之后的故事你可能已经知道了。

　　2014年至2016年间，疫苗开始在几内亚进行大规模临床试验，结果证明免疫效果显著，5837人只接种一剂疫苗后均无感染病例。而未接种疫苗的对照组人群10天内便发生了23例病例感染[2]。

　　2016年12月，多机构科学家联合在《柳叶刀》杂志（The lancet）发表文章，公布对这款疫苗临床试验的结果：有效率100%。

　　2019年11月，欧盟宣布这款埃博拉疫苗获得上市许可，成为全球首款正式获批上市的埃博拉疫苗。一个月后，美国FDA也批准了这款名为Ervebo的减毒活疫苗在美上市[3]。

　　不仅如此，该疫苗还创造了当时世卫组织有记录以来的最快疫苗资格预审纪录，被认为是“全球公共卫生的一次重大成功”。

　　刚果民主共和国，工作人员在为埃博拉防护服消毒（2019年5月31日） | Maria Santto/芬兰红十字会

　　刚果民主共和国，工作人员在为埃博拉防护服消毒（2019年5月31日） | Maria Santto/芬兰红十字会

　　如果故事只是这样寥寥几句，埃博拉疫苗的诞生听起来并没有多少曲折和传奇。但背后的事实是，埃博拉病毒距首次发现已经四十余年了，早在2005年，各大媒体就已经宣布，候选疫苗效果显著，预计五年内面世。

　　从病毒发现到实验室研究

　　科学家对埃博拉病毒的认识早在上世纪六七十年代。1976年，一种十分罕见的病毒出现于苏丹南部和刚果的埃博拉河地区，埃博拉病毒也就此得名[4]。再早之前，科学家在德国发现了同属丝状病毒科的马尔堡病毒。

　　上世纪八十年代，德国马尔堡的两位学者汉斯·克伦克（Hans-Dieter Klenk）和其学生海因茨·费尔德曼（Heinz Feldmann）开始研究这类烈性病毒，为之后的埃博拉病毒研究奠定了重要基础。

　　但如何利用已知病毒研发疫苗依然是难以逾越的障碍。

　　1990年，耶鲁大学的科学家约翰 罗斯（John “Jack” Rose）发现可以用重组水泡性口炎病毒（Vesicular stomatitis virus，VSV）作为疫苗的载体平台，尽管VSV会让动物患病，但却不会感染人类，直到1994年，罗斯都没有成功。在那一年，德国科学家成功利用VSV作为狂犬病毒的疫苗载体，给了罗斯巨大的激励。他修改了此前的实验，最终在流感病毒、禽流感、麻疹、SARS、MERS病毒上，大获成功[5]。

　　申请专利后，罗斯将这一载体分享给全球一百多个实验室，包括正在研究埃博拉病毒的费尔德曼所在的实验室。所有的科学家都为这一成果感到兴奋，费尔德曼也不例外，但由于埃博拉病毒的研究需要在生物安全最高等级的P4实验室进行，他一直在等待机会。

　　动物试验的成功

　　1999年，机会来了。

　　远在北美的加拿大温尼伯国家微生物学实验室开始筹建，其中包括研究埃博拉病毒所需的P4实验室。费尔德曼被聘请来领导特殊病原体小组。与他一同前来的，还有埃博拉病毒样本。

　　在温伯尼实验室，费尔德曼和史蒂文·琼斯终于有机会对此前一直想进行的研究开展实验。他们将带有VSV载体的埃博拉病毒注射小鼠，并暴露在病毒环境下，结果安然无恙，而未注射的小鼠全部死亡。换句话说，实验取得了初步的成功[6]。

　　之后，加拿大与美国两个实验室合作，证明了VSV载体的埃博拉疫苗在食蟹猴上获得了完全的保护，且疫苗诱导了明显的体液和细胞免疫反应。

　　2005年，顶级期刊《自然医学》（Natural Medicine）上发表了这一研究[7]，证明了基于VSV载体的埃博拉病毒疫苗的可行性，而且只需免疫一次即可获得快速完全保护，针对马尔堡病毒同样有效。更令人兴奋的是，研究还证明了疫苗在暴露后的预防作用。

　　“埃博拉疫苗的大门真正被打开了。”科学家们相信，研发埃博拉疫苗最艰难的关口已经闯过。

　　无人问津的研究成果

　　2005年之后，世界各地不少媒体公开报道了埃博拉疫苗的研究成果，并宣称，疫苗将在几年内面世[8]。费尔德曼和合作的科学家也如此坚信，当时他们认为，疫苗将在两年之内进行临床试验，到了2010或2011年，疫苗就能成功上市了。

　　然而，接下来的一系列遭遇却让费尔德曼和他的团队心灰意冷。

　　一种新疫苗从研发到上市的花费需要10亿美元，其中三分之二的资金要耗费在人体临床试验环节。费尔德曼想要将疫苗推进至下一个阶段，就必须寻找到大量资金投入。

　　加拿大温伯尼实验室首先想到寻求加拿大政府的助。然而，从2004~2014年间，他们始终未能说服政府来投入这样一个传染病项目。

　　他们也无数次寻求制药企业的支持。然而，制药行业很难对这样一种罕见且仅存在于贫穷国家的传染病有研发意愿，无论是何种模型推算，这都是注定亏本的买卖。自埃博拉病毒发现以来到2013年间，造成的死亡病例也仅有1500余人，还主要集中在几个非洲国家。制药企业投入巨额资金研发出的疫苗，可能根本没人用得起，可能也没多少人用得上。

　　这是药物研发领域里常见的困境：某些国家的民众饱受特定疾病的困扰，但这些国家既没有能力也没有资金研发药品和疫苗，而有能力研发和生产的国家却因为“看不见”这些疾病而将颇有潜力的研发项目束之高阁。

　　在无数次推介埃博拉疫苗项目后，一家名为BioProtection的小公司表示有兴趣并购买了埃博拉疫苗的研发权益，但他们只不过为了增加公司的资产组合，从未推动过临床开发。之后BioProtection被NewLink公司收购。

　　四处碰壁后的盖斯伯特很无奈，他一度认为埃博拉疫苗再也不会面世了。

　　疫情催生疫苗诞生

　　直到2014年初，西非埃博拉疫情来势汹汹。

　　一开始，人们以为这次疫情和以前一样，散发几例便会很快平息。但很快，死亡人数不断上升，病例和死亡数字超过了过往埃博拉疫情的总和[9]。疫情还在蔓延，首先在几内亚发生，随后传到塞拉利昂和利比里亚。

　　2014年3月23日，世界卫生组织报告称，几内亚东南部爆发了一场“不断升级”的埃博拉疫情，造成49人感染，29人死亡，第二天这个数字就几乎增加了一倍：86人感染，59人死亡。

　　就在几个月前，加拿大的传染病学家盖瑞·库宾格（Gary Kobinger）在猴子身上测试的试验取得了成功。他是加拿大温伯尼国家微生物实验室特殊病原学的专家，其团队在研究埃博拉病毒和其他出血热疾病上享有盛誉。他本人也牵头开发了治疗埃博拉病毒的方法。在史蒂文·琼斯之后，他和团队将基于VSV载体的埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）推进至新的动物实验并取得积极数据，但因为经费和支持欠缺迟迟未能推进到人体临床试验阶段[10]。

　　当他得知疫情暴发的消息，第一时间联系世卫组织希望提供他们研发的疫苗并尽快进行人体临床试验，帮助遏制疫情。

　　2014年9月，世卫组织召开国际专家会议，以评估潜在的埃博拉疗法和疫苗。

　　但得到的回应却是拒绝。

　　在WHO看来，这款疫苗不够成熟，还无法在人体使用。“WHO认为现在推进这款疫苗的研发上市还为时过早，况且几内亚根本没有适合临床试验的基础设施。”盖瑞·库宾格说，他也认可（没有基础）这点。

　　盖瑞·库宾格没有放弃，除了世卫组织，他还试图联系无国界医生组织（MSF）等机构，希望其他国际组织能帮助说服。MSF的埃博拉专家Armand Sprecher很早就了解过rVSV-ZEBOV疫苗的潜力，他认为应该尽快在非洲进行临床试验。

　　反对者的理由也十分充分：向非洲捐赠未经临床试验的疫苗是不道德的，非洲脆弱的医疗基础设施和薄弱的科研能力根本无法进行严格的临床试验控制。

　　众人也在担心。面对动物实验数据积极，但从未在人身上临床的实验室疫苗，如何妥善在大流行的背景下进行临床试验？

　　2014年8月8日，世卫组织终于宣布这次埃博拉疫情已经上升为全球卫生紧急事件，需要聚全球之力，共抗疫情。

　　期间，盖瑞·库宾格还拿出2009年3月，一名德国研究者在实验室意外接触埃博拉病毒后紧急接种这一疫苗成功得到保护作为案例，证明埃博拉在人体上使用没有明显副作用。

　　最终，世卫组织召开紧急会议讨论后决定：在评估疫苗所需的剂量和保障安全的情况下，使用试验性的疫苗是眼下的“当务之急”。

　　联合专家小组的成员很强大，rVSV-ZEBOV的试验由世卫组织资助，并得到了无国界医生组织和不少基金会、政府支持。之后，世卫组织成立了VSV埃博拉病毒联盟，并设计了一套程序来评估紧急情况下医药产品的性能、质量和安全性——紧急使用评估和上市机制（EUAL，后改称紧急使用清单EUL）保证了资助机构可以在紧急情况下进行国际采购[11]。

　　与此同时，三个疫情最严重的国家——几内亚、利比里亚和塞拉利昂都表示愿意在本国范围内进行埃博拉疫苗的临床试验。

　　一切准备就绪，就待试验启动了。

　　但当联合小组要求疫苗的持有者NewLink公司在非洲组织开展临床试验时，他们表示无能为力——因为此前从未进行过任何一项临床项目。

参与临床试验的志愿者正在接受疫苗注射丨Wikimedia Commons， NIAID / CC BY 2.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by/4.0）

　　无数批评声指责NewLink公司购买了这么优秀的在研产品却束之高阁。

　　“如果NewLink公司做过哪怕一点基础的试验，疫苗都有可能可以救人。但他们浪费了巨大的机会。”无国界医生组织在当时的报告中指出。

　　批评声来得太迟了。

　　联合小组不得不在世界范围内重新寻找有临床试验经验且愿意承担的大公司，最后，美国默沙东公司承担了临床试验和制造疫苗的任务。

　　最终获批和反思

　　2015年3月7月，rVSV-ZEBOV疫苗在几内亚开始III期临床试验。研发团队创造性地采用了“环围接种”方法，即为所有接触过埃博拉确诊病例的人都接种疫苗——同样的方法曾被用于消灭天花。

　　三期结果效果出众[12]。2015年7月31日，相关试验结果发表在《柳叶刀》杂志上。柳叶刀在编者按中也写道，这一试验的进行，不仅证明了研究团队高超的技能，更证明了社会能为被疫情毁坏的国家带来希望，“在此之前，几内亚从未有过这样规模的临床试验”。

　　截至2019年9月，默沙东公司已向世卫组织提供了24.5万剂疫苗供在刚果民主共和国及其邻国使用，同时建立了19万剂疫苗储备，随时可运往刚果民主共和国[13]。

　　针对此次疫情，一些国际媒体不断发问，为什么十年前就可以走向临床的疫苗，被搁置到了现在？

　　“我曾经认为埃博拉疫苗研发的迟缓是技术和生物学问题。”作为最早参与埃博拉疫苗研发的科学家，史蒂文·琼斯忍不住感叹，“但现实是这杂糅了巨大的政治、经济以及不平等的问题。”

　　对照新冠疫情，史蒂文·琼斯并没有说错。

　　过去的几十年里，各类传染病的暴发和流行对全球卫生的应急和响应系统带来了挑战：从尼帕病毒、SARS、禽流感、中东呼吸系统综合症、埃博拉病毒、寨卡病毒，再到如今的新冠病毒。地球已经变得太小，它们带给人恐惧，又让人无法躲闪。

　　事实上，面对任何一种新型的传染病暴发，想到短时间找到解药或疫苗可能性都是极低，如果等到疫情足够大，影响的人足够多，才能全球合力找寻找“解药”。那么绝大部分发生在低收入国家的疫情，都将付出十分惨痛的代价。

　　但开发抗病毒药物，特别是针对传染病的特效药始终困难重重，它不仅缺少成熟的商业模式，对科研机构和企业而言没有急迫性。根据世卫组织估算，针对这些被忽视传染病的研发资金，仅占总卫生研发资金的2%以下，而且大部分研发资金来自于公共部门，仅有约六分之一的研发投入来自于私立部门。在每一次疫情期间，大量科研机构都会同步启动研究项目，但随着疫情结束，社会不再关注，资金支持也随之中断，致使大部分科研项目无疾而终。

　　也有好消息。西非埃博拉疫情不仅催生了埃博拉疫苗，更重要的是促成了世卫组织流行病研发蓝图的制定，为应对新冠病毒做好了准备。

　　COVID-19疫苗研发迅速取得成果不是偶然的。世卫组织认为，COVID-19疫苗研发可追溯到2014年至2016年西非埃博拉疫情[14]。

　　2015年5月，应194个会员国要求，世卫组织召集各国专家，制定开发了“世卫组织应对和预防流行病研发蓝图（An R&D blueprint for action to prevent epidemics）”，为今后可能的传染病暴发做好预案，主要针对尚无诊断治疗预防手段、但有可能引发新的公共卫生危机的八个优先病原体/疾病，已有成熟诊断防控体系的传染病不在其中。2016年世卫组织发布的研发蓝图确定了重点疾病清单，如SARS、MERS和各种冠状病毒以及被称为“X病”的未知病原体[15]。2020年1月底，世卫组织在此基础上制定了新冠研发路线图，到4月，世卫组织已发表了一系列指导新冠疫苗开发的文件，包括目标产品概况、疫苗试验的核心方案、动物模型、分析等。

　　未来人类也许还会受到未知病毒的侵袭，它就像是随时可能落下的“另一只靴子”。为应对下一次病毒来袭，研发准备和响应机制需要被改善，以克服现有的市场失灵，更好应对那些被不受重视的传染病；政府和私营部门需要进行更多的合作，将传染病药物和疫苗的研发作为优先事项；研发机构和企业也需要政府给予更多的支持，可以根据既往的疫情，提前对一些潜在药物进行研发，完成临床前研究后暂停研发，并提前设计好临床研究方案，再由政府采购储备相关药品。一旦出现疫情暴发，就可迅速把储备药物用于开展临床试验。

　　在每一次疫情中，我们可能都会犯下致命的错误，但面对强大的敌人和持久的战争，人类也在不断地进步，并从错误中一次次吸取教训。

　　下一次大流行来临前，愿我们不再没有准备。

　　全球健康与发展守卫计划

　　我们关心科学家的每一次灵光一现，关心在未知领域的每一步开拓和探索。但这次，我们想把目光投向全球贫困人群。

　　他们生活窘迫，面对伤害也更加脆弱：气候变化、传染病、饥饿、贫困、新生儿死亡、性别歧视……科学和创新，能为他们带来什么？

　　全球健康与发展守卫计划通过招募并培养创作者、传播者，促进各类优质内容产生，鼓励传播和发声，从而将关注全球健康与全球发展的理念传播给大众，让贫困人群获得更多关注，并期待让这种关注实实在在改善他们的境遇。

　　参考文献

　　[1]https：//www.pbs.org/wgbh/frontline/article/behind-the-life-saving-ebola-vaccine-is-a-story-of-missed-opportunity/

　　[2]https：//apps.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/zh/index.html

　　[3] “First FDA-approved vaccine for the prevention of Ebola virus disease， marking a critical milestone in public health preparedness and response”。 U.S。 Food and Drug Administration （FDA）。 19 December 2019。

　　[4]Ebola haemorrhagic fever in Zaire， 1976。 Bull World Health Organ。 1978；56：271–293。

　　[5]Whelan SP， Ball LA， Barr JN， Wertz GT。 Efficient recovery of infectious vesicular stomatitis virus entirely from cDNA clones。 Proc Natl Acad Sci U S A。 1995 Aug 29；92（18）：8388-92。 doi： 10.1073/pnas.92.18.8388。 PMID： 7667300； PMCID： PMC41162。

　　[6]Garbutt M， Liebscher R， Wahl-Jensen V， Jones S， Mller P， Wagner R， Volchkov V， Klenk HD， Feldmann H， Strher U。 Properties of replication-competent vesicular stomatitis virus vectors expressing glycoproteins of filoviruses and arenaviruses。 J Virol。 2004 May；78（10）：5458-65。 doi： 10.1128/jvi.78.10.5458-5465.2004。 PMID： 15113924； PMCID： PMC400370。

　　[7]Baize， S。 A single shot against Ebola and Marburg virus。 Nat Med 11， 720–721 （2005）。 https：//doi.org/10.1038/nm0705-720

　　[8]https：//www.cas.cn/xw/kjsm/gjdt/200906/t20090608_631829.shtml

　　[9]https：//apps.who.int/mediacentre/factsheets/fs103/zh/index.html

　　[10]《‘Against all odds’： The inside story of how scientists across three continents produced an Ebola vaccine》

　　[11]World Health Organization。 An R&D Blueprint for Action to Prevent Epidemics。 15 May 2016。

　　[12]“Ebola test vaccines appear safe in Phase 2 Liberian clinical trial” （Press release）。 National Institutes of Health （NIH）。 26 March 2015。

　　[13]https：//www.who.int/zh/news/item/18-10-2019-major-milestone-for-who-supported-ebola-vaccine

　　[14]https：//www.who.int/zh/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-vaccines-and-global-health-symposium-covid-19-vaccine-development-strategy-and-implementation

　　[15]Mehand MS， Al-Shorbaji F， Millett P， Murgue B。 The WHO R&D Blueprint： 2018 review of emerging infectious diseases requiring urgent research and development efforts。 Antiviral Res。 2018 Nov；159：63-67。 doi： 10.1016/j.antiviral.2018.09.009。 Epub 2018 Sep 24。 PMID： 30261226； PMCID： PMC7113760。

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