颜宁团队今日《自然》发文，破解又一个离子通道结构

　　来源：学术经纬

　　顶尖学术期刊《自然》今日上线了来自颜宁教授团队的一篇论文。这项研究以“加快评审文章”（Accelerated Article Preview）形式发布，心中的玫瑰简谱是颜宁团队多年来解构电压门控钙离子通道（voltage-gated calcium，Cav）的又一力作。

　　Cav介导钙离子进入细胞，参与多种重要的生理过程，包括基因表达，分泌，细胞死亡等。Cav功能异常?紊乱，可导致神经，心血管等多种系统的疾病。正因为如此，Cav成为了重要的药物研究靶标。对其结构和功能特征的全面了解，可以为研发人员发现新药提供指导。

　　多年来，经营渡假旅馆3颜宁教授的研究组在解构Cav通道的征程上多次取得关键突破。哺乳动物细胞上已鉴定出的Cav有10种亚型，可分为Cav1，Cav2和Cav3三个亚家族。其中对Cav1.1亚基结构的分析早在数年前接连发表于《科学》和《自然》，Cav1.1结合不同拮抗剂和激动剂的高分辨率结构，则在今年早些时候发表于《细胞》。这些工作均为理解Cav的机理打下基础。

　　此次报道的工作中，研究团队聚焦Cav3.1通道。与高电压激活的Cav1不同，Cav3.1属于低电压激活通道的代表成员，经营渡假旅馆3其活化，巨力网赚论坛失活和离子传导特性有其独特的特征。而且，Cav3在序列的一致性和相似性上与其他两大Cav家族只有20%和45%左右，预示着在蛋白三维结构上也可能有明显差别。

　　研究人员利用冷冻电镜技术，测定了重组表达的人类Cav3.1蛋白的结构，分辨率达到3.3埃。这一结果后续可以为疾病相关的Cav3突变体提供结构检查的框架。

　　此外，研究团队使用了一种高度选择性的Cav3阻滞剂Z944，捕获了Cav3.1与Z944相结合时的复合体冷冻电镜结构，理房通官网分辨率达3.1埃。

　　Z944是一种已进入2期临床试验的候选药物，用于治疗癫痫和神经痛，然而其特异性结合位点和亚型选择性的分子基础过去并不清楚。此次获得的复合物结构显示出，Cav3重复折叠间的膜内开口是特异性的可成药位点。而结合配体后的结构变化强调，王太利老婆先导化合物与目标蛋白的复合物结构对于药物设计来说至关重要。

　　展望未来，正如研究者在论文最后指出的，解析Cav结构的一系列研究可以让我们得以比较不同亚家族之间的特性，“为治疗各类Cav通道疾病提供了结构指导药物发现的框架”，有重要指导意义。

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