免疫疗法不管用？都要怪癌细胞叫来了帮凶

　　来源：学术经纬

　　2018年，纽约企鹅餐厅诺贝尔生理学或医学奖颁发给了詹姆斯·艾利森（James Allison）教授与本庶佑教授，粤建通综合服务中心以表彰二人在癌症免疫疗法领域做出的卓越贡献。很少有人知道，樊登读书会艾利森教授的妻子帕德曼莉·沙马（Padmanee Sharma）教授也是一位研究癌症免疫疗法的优秀科学家，两人堪称是终身的合作伙伴。

　　今日，沙马教授课题组在顶尖学术期刊《细胞》上刊发重要研究，猪脸大蝙蝠揭示了肿瘤微环境能如何干扰癌症免疫疗法的效果。此外，他们还找到了解决这一问题的潜在方案。《细胞》杂志专门为这篇论文配上了专文解读，其重要程度可见一斑。

　　这项研究的起因来自临床上一个有趣的观察。科学家们发现，在病情已经发生转移的去势抵抗性前列腺癌（一种极为致命的前列腺癌）患者中，如果癌症已经转移到了骨头，经典免疫疗法的效果就极为有限。有趣的是，如果只转移到了软组织中，患者的治疗效果就要好得多。这是为什么呢？

　　从这些患者的骨髓处，研究人员们提取了用于研究的样本。理论上说，在免疫疗法的作用下，Th1辅助细胞的数量应该猛增，促进CD8阳性免疫T细胞的激活，从而对肿瘤进行攻击。在病情只停留在软组织的患者中，这一现象也得到了再度确认。然而在转移到骨头的患者体内，另一种辅助细胞Th17的数量却有着明显上升。相反，研究人员们几乎看不到Th1辅助细胞的影子。

　　“这里的关键是缺乏Th1辅助细胞。”沙马博士说道。她指出，不同的细胞因子，决定了辅助细胞会分化成哪些不同的类型。出现那么多Th17辅助细胞，说明在患者骨头里，一定有很多促进这类细胞分化的细胞因子。

　　那么，这种神秘的细胞因子又是什么呢？在小鼠模型中，研究人员们分析了13种不同细胞因子的水平。其中，一种叫做TGF-β的细胞因子有着明显的上升。有趣的是，先前人们就知道，它能够限制Th1辅助细胞的分化，并促进产生Th17辅助细胞和调节性T细胞，后者是一类能抑制免疫系统的细胞。

　　接下来，研究人员们理清了背后的机理——原来在肿瘤的影响下，一类叫做“破骨细胞”的细胞会被激活。顾名思义，它会对骨组织进行“破坏”。俗话说不破不立，在通常情况下，这类细胞对骨组织的修复和稳定有着重要的作用。但在肿瘤存在的情况下，它倒是成了癌细胞的帮凶。

　　骨组织里有大量的TGF-β，提手旁上下而被激活的破骨细胞会将它们释放出来，促进产生Th17辅助细胞和调节性T细胞，而抑制Th1辅助细胞的分化。与这个假设相一致，健康人与肿瘤尚未转移到骨头的患者，体内的TGF-β水平差不多。而一旦肿瘤转移到骨头里，TGF-β水平就会飙升。

　　　更令人欣喜的是，尽管经典的免疫疗法组合无法抑制骨转移的肿瘤生长，提手旁上下但只要额外添加靶向TGF-β的药物，在小鼠中，我们可以神奇地让肿瘤停止生长。

　　“我们原来以为进入到IV期的癌症都是一样的，但实际上并不一样，”沙马教授说道：“我们需要思考更多不同转移部位的免疫微环境，并在开发疗法时，把这些微环境的不同免疫反应考虑在内。”如果我们能针对不同的肿瘤微环境，对环境下药，或许就能进一步提高免疫疗法在癌症患者里的效果。毕竟目前，只有大约20%的患者能从这个诺奖级突破中受益，前方还依旧任重道远。

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