诺奖得主威廉·凯林：正参与HIF-1相关药物研发
10月29日消息，王思聪越南后援会今天，第二届世界顶尖科学家论坛在上海开幕，以“科技，为了人类共同命运”为主题，本次论坛共持续4天：10月29日至11月1日。在本论坛上，2019诺贝尔生理学或医学奖获得者威廉·凯林发表了希佩尔·林道综合征相关研究的演讲。
希佩尔·林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，表现为血管母细胞瘤累及小脑，脊髓，肾脏以及视网膜，其若干病变包括肾脏血管瘤，肾细胞癌以及嗜铬细胞瘤等。
威廉介绍，肾病在发达国家很常见，基本分为遗传性疾病和非遗传性疾病两种。在氧气充足的条件下，HIF会降解，（注：缺氧诱导因子-1 ，即低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）是1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构，珍娜贾米森并证明了其cDNA的编码顺序。）反之或VHL突变后，HIF会提高。另外，VHL编码蛋白高度依赖于氧气。那么VHL蛋白是不是和氧气有关呢？
VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质，研究发现，缺乏VHL功能基因的癌细胞表达了异常高水平的低氧调节基因。但是，当VHL基因被重新引入癌细胞时，氧含量又恢复了正常水平。这是一条重要的线索，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。
在美国，大概有两百万人患有慢性肾衰竭，通过基因敲出实验，科学家发现小鼠肝脏重新激活了红细胞生长机制。
由于红细胞生成素表达水平下降，慢性肾衰竭患者常常?有严重的贫血。红细胞生成素是由肾脏细胞产生的，对于血液内红细胞的产生起到关键作用。除此之外，这一氧气调节机制在癌症发生方面也具有重要作用。
在肿瘤内部，这一氧气调节机制被用于刺激血管生成并重塑新陈代谢，以便癌细胞实现大量增生。
目前，在大量的医学实验室和制药公司都将注意力集中在开发相关药物上，天天爱去看电影结果表明HIF-1抑制剂相关药物对一些患者有较好疗效，目前已经有相关公司研发了相关抑制剂药物，威廉表示他参与的一些公司研发的新药已经通过相关审查。
第二届世界顶尖科学家论坛由世界顶尖科学家协会发起，上海市人民政府主办，中国科学技术协会指导。共设置了8大主题峰会，65位诺贝尔奖，沃尔夫奖，拉斯克奖，图灵奖，菲尔兹奖，麦克阿瑟天才奖等全球顶尖科学奖项得主，100余位中国两院院士，世界优秀青年科学家共同出席，深度对话。围绕宇宙，空间，航天，光子，气候，能源，生命，基因等将改变人类命运的话题，打造人工智能算力算法，脑科学与神经退行性疾病，创新药研发与转化医学，生命科学，碳氢键与新化学，新能源与新材料，黑洞与空天科技，经济与金融等主题峰会。（河雨）
以下为威廉·凯林演讲全文：
我们最开始了解了 希佩尔-林道病（VHL），它是每3.5万人就会影响一人，由于染色体3p25VHL抑癌基因突变失去了应有的抑癌功能而造成的。它的影响会造成一些中枢神经系统，视网膜以及肾病，还有嗜铬细胞瘤。为什么要强调肾病呢？因为肾病在发达国家是一个非常大的死因。
看一下基因学研究结果，主要是由于VHL基因突变，有VHL病的综合症患者，可能母亲或者父亲把这个基因传给了他们。要等到衍生性等位基因突变才会出现这样的情况。
我们现在看一下非遗传性肾病。VHL两边都突变了，跟遗传性的VHL还是不一样的，对于临床医生来说，VHL综合症肿瘤，它的血管生成能力是非常强的。左手边是视网膜母血管细胞瘤，右边是肾癌，通过影像学看到血管生成的情况非常严重。原因是患者生成的血红细胞太多了，可以看到在血球容量计中的情况。
VHL蛋白质肯定在氧气感应中是发挥作用的，我刚刚已经讲到了这些肿瘤会生成出红细胞生成素或者EPO，正常的细胞没有得到足够的氧气，肿瘤获得了过多的氧气，会不断的增长。我们在想VHL是不是和氧气感应之间有关系呢？大家可能听到过调节基因，包括GLUT1，是做葡萄糖摄取调节的。从其他研究者这边学到，只有在氧气充足情况下HIF才会降解，天天爱去看电影在这样的复合体中可以看到，当有氧气的时候HIF会降解，当氧气比较缺乏的时候或者VHL出现突变以后，HIF就会比较多。
VHL蛋白怎么知道到底是有氧气还是没有氧气呢？在2001年我们的团队和皮特团队告诉我们，VHL基因编码蛋白的结合是高度依赖氧气的，有氧气的时候就会出现结合VHL蛋白结合。
最后我们做了一个HIF脯氨酰羟化酶反应，脯氨酰羟化酶会把HIF做一个标记，然后进行消除。氧原子是从周围氧气过来的，可以看到它的亲和度也是非常低的。有很多基因成员，最重要是EglN1，又称PHD2，它是非常重要调节器。
我们用小鼠做实验，把EglN1进行条件性灭活，可以看到小鼠耳朵变大，血管变多，它的血细胞达到80-90%。
这是家族性红细胞增多症和HIF之间的关系，家族性红细胞增多症可能是遗传造成的。在这个模型中，所有EPN都是由肝脏生成的，这个其实并不让人惊讶，因为哺乳动物EPO生成主要来源自肝脏。从胎儿期变成成人以后，EPO的生产会从肝脏转移到肾脏。在这里也是有医学应用，比如至少有2000万美国人有慢性肾衰竭，200-400万美国人是有贫血症，我们问自己到底能不能够把肝脏EPO生成，在成人以后再重新激活呢？我们在实验室敲掉了3个EglN基因，我们把最后三个EglN都消掉了，发现EPO的生产大幅增加，秦昭襄王之子通过基因消除，肝脏EPO生成重新激活了，这是有相应补偿的机制。
EglN1是可以用药的，我提到的一些药企已经研发了相应抑制剂，我跟发波儿静（音译）一起合作，创造了一个相应的抑制剂。
这是透析前，慢性肾衰竭之前对于用口服EglN抑制剂来治疗贫血，几个月以后发现这些患者开始重新自己生成EPO了，重新开始生成自己的红细胞和血红蛋白。
最近我们发表了在中国做的两个三期研究，确实是有一些经济利益。我去北京看了一下，这个药是在北京进行生产的，这个药是在中国第一个批准的，会在日本批准，接下来本月会在美国批准。
我们通过研究VHL综合症患者发现，VHL是肾癌很重要的第一步，但它不是充分条件。?看到从最开始慢慢演进成肾囊肿，最后才变成肿瘤。要过好多年，甚至几十年，囊肿才会变成肿瘤。因为在这个过程中会有其他的基因突变，会把其他基因也涉及进来。
肾癌，VHL还是很是重要吗？20年前，我们发现HIF-2的抑制是PVHL抑制肾脏肿瘤的必须充分条件，我们要搞清楚HIF的角色，我们做了一个比较充分的实验。我们发现，我们引入的HIF-2α是不能够检测到的，这些细胞重新能够形成肿瘤了，如果我们把HIF去除掉，只剩下HIF-2α就没有肿瘤，我们会发现用VHL抑制HIF确实是非常重要的。
这个只是对于HIF-2有特异性，我们在HIF-1中没有看到这样的效果，所以HIF-2才是真正的罪魁祸首。
我们今天早上已经学习到了HIF会做各种各样的调节，20多年前很多药企开始做VEGF血管内皮生长因子抑制剂，这是其中一些药物，好消息是已经有很多药物，坏消息是这些药物不能完全治愈这些患者，它可以抑制一段时间，但是最后癌症还是重新长回来了。
这是第一代HIF-2α抑制剂，很多人说这个蛋白质是不可以用药的，但是Kevin Gardner找到了能够用药的一个靶点。在西南大学，他们对这个靶点做了一个结合，使得它不能够和ARMT以及DNA进行结合。
这是最近被默克收购一家公司，他们也研发了HIF-2α抑制剂，他们用了PT2399化合物，和先导化合物类似的。我们在小鼠做了一个实验发表了这篇文章，非常高兴跟各位报告，这些已经在临床实验阶段中了。这些是参加临床实验的患者，标准保守治疗方法以及标准治疗方法都失败了。可以看到，有很多患者确实在临床实验中获得好处，黑箭头的患者是还在恢复患者，黄色星星患者是有部分或者完全对药物回应，有些患者在临床实验之前受到了很多治疗。
我们也获得VHL其他方面的支持，这些数据并不是官方数据，在社交媒体上可以看到很多患者自己的分享，重庆科技学院信息门户可能并没有受到过同行评审，但是你可以看到有一些患者分享自己的体验，他们对这个药物的反映是非常好的。
